Kennedy đánh bại Richard M. Nixon với số phiếu sít sao trong cuộc bầu cử tổng thống năm 1960 để trở thành Tổng thống thứ 35 của Hiệp chúng quốc Hoa Kỳ vào năm 1961. Jackie Kennedy trở thành một trong những Đệ Nhất Phu nhân trẻ tuổi nhất trong lịch sử Hoa Kỳ.

Trong cương vị này Jacqueline trở thành tâm điểm của công luận và mọi việc bà làm đều thu hút sự quan tâm của công chúng. Jacqueline đặc biệt ưa thích những nhà thiết kế đắt giá chuyên về thời trang cao cấp Pháp (haute couture), và các loại trang phục khiến nhiều người cho rằng bà không trung thành với trang phục Mỹ. Vì vậy, bà thường né tránh bằng cách yêu cầu nhà thiết kế Chez Ninon tại New York sao chép hoặc mô phỏng thời trang theo kiểu Pháp cho trang phục của bà. Suốt trong thời gian là bà chủ của Tòa Bạch Ốc, Đệ Nhất Phu nhân này được xem là một thần tượng thời trang trong nước và quốc tế.

Ngày 4 tháng 2 năm 1962, Jacqueline hướng dẫn khán giả truyền hình Mỹ thăm viếng Toà Bạch Ốc. Đề án quan trọng đầu tiên của bà là trang trí lại tòa nhà này. Ý tưởng này đã đến với Jacqueline từ lần viếng thăm Tòa Bạch Ốc trước khi bà trở thành Đệ Nhất Phu nhân; khi ấy bà tỏ ra thất vọng trước những gì bà đang chứng kiến vì cớ sự thiếu vắng hơi thở của lịch sử tại nơi này. Là người yêu thích môn lịch sử, Jacqueline tin rằng tòa nhà biểu tượng cho đất nước của bà cần được làm nổi bật tính biểu trưng của nó. Bà tìm cách gây quỹ và thuê mướn một uỷ ban đặc biệt. Ủy ban này phải làm việc cật lực hầu tìm ra các món trang trí nội thất cùng các tác phẩm nghệ thuật phù hợp với thiết kế nguyên thủy của tòa nhà. Họ cũng phải truy tìm các bức chân dung nguyên bản của những nhân vật lịch sử như Thomas Jefferson và Benjamin Franklin.

Cùng với chồng, Jacqueline xuất hiện trong nhiều hoạt động xã hội giúp đem hình ảnh của họ vào điểm tập chú của công luận. Không giống những người tiền nhiệm, Jacqueline và chồng là những người am tường và biết trân trọng nghệ thuật, âm nhạc và văn hoá. Họ mời những người thuộc giới hội họa và âm nhạc đến dự dạ tiệc, chủ trì những buổi lễ đặc biệt như lễ tôn vinh những người đoạt giải Nobel, gặp gỡ những nhân vật tiếng tăm và làm thay đổi cung cách tổ chức những buổi tiệc chiêu đãi quốc khách tại Tòa Bạch Ốc.